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連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)如何改變藥物分子合成

更新時(shí)間:2024-01-25  |  點(diǎn)擊率:989
  在整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程中,連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的使用更為突顯,獲得主導(dǎo)化合物后,必須挑選出一組與藥品具備同樣特性的化合物,通常的精確計(jì)量的數(shù)值 5-10mg,假如必須開(kāi)展藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型(PK),則必須達(dá)到 0.5-1 克。合成方式合理,可以迅速實(shí)現(xiàn), 擴(kuò)張反應(yīng)時(shí)要立即更改提升反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),或是在反應(yīng)擴(kuò)張時(shí)發(fā)生技術(shù)性問(wèn)題要立即補(bǔ)充一定數(shù)量的藥物,否則將會(huì)演變成大難題。尤其是開(kāi)展體內(nèi)毒性研究時(shí),必須達(dá)到5-30克,化合物作為備選藥品開(kāi)展毒理研究 時(shí)必須達(dá)到30-500克,一旦進(jìn)入到臨床醫(yī)學(xué)研究,就必須是KG級(jí)的商品。假如原始合成應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的方式,則只需略微提升一下,就可以完成0.001-1KG 的水準(zhǔn)。
 
  連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)在藥物分子合成中的應(yīng)用主要有:
 
  01   硝化工藝
 
  硝化是指將硝基團(tuán)引入到有機(jī)物中而產(chǎn)生的一種化學(xué)反應(yīng),在醫(yī)藥、農(nóng)藥、活性中間體、染料、炸藥等方面有著廣泛的應(yīng)用。這一過(guò)程的危害特征是:快速反應(yīng),高放熱;反應(yīng)材料有爆炸危險(xiǎn);硝化試劑有很強(qiáng)的腐蝕性,很強(qiáng)的氧化性,它與油脂,有機(jī)物,特別是不飽和有機(jī)物,會(huì)發(fā)生燃燒或爆炸[1]。硝化產(chǎn)品和副產(chǎn)品都有一定的爆炸危險(xiǎn)。Panke等人在CYTOS不銹鋼微型反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)了1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸硝化反應(yīng)。結(jié)果表明,在此條件下,在35分鐘內(nèi),以73%的得率和5.5克/小時(shí)的產(chǎn)率得到了較好的控制。該反應(yīng)器因其體積小、比表面大、熱量傳遞快等優(yōu)點(diǎn),可將反應(yīng)維持在90°C左右,避免了高溫時(shí)產(chǎn)生的副反應(yīng)。
 
  02   氟化工藝
 
  氟化是將氟原子引入到化合物分子中的一種化學(xué)反應(yīng),所涉及到的工序稱為氟化法。其危險(xiǎn)特征是:反應(yīng)物有爆炸和燃燒的危險(xiǎn);氟化氫是一種強(qiáng)烈的放熱反應(yīng),如果不能將反應(yīng)的熱迅速排放出去,很容易造成很高的溫度和壓力,從而引起設(shè)備的爆炸;大部分的氟化物由于其腐蝕性和毒性較大,在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等過(guò)程中,由于泄漏、使用不當(dāng)或其它原因,極易引起事故。以氟元素作為氟源,具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性,但由于反應(yīng)過(guò)程激烈,放熱嚴(yán)重,常規(guī)釜式反應(yīng)器很難實(shí)現(xiàn)[2]。
 
  03   加氫工藝
 
  加氫是向有機(jī)物分子中添加氫原子而發(fā)生的一種反應(yīng),加氫反應(yīng)的過(guò)程稱為加氫,其危害特征為:所用物質(zhì)存在易燃易爆性,氫氣爆燃臨界值在4%-75%,易燃、易爆特征明顯。氫氣是一種劇烈的放熱反應(yīng),當(dāng)氫氣與鋼水接觸時(shí),鋼水中的碳分子很容易與氫氣發(fā)生反應(yīng),形成碳?xì)浠衔?,?dǎo)致鋼水裝置的強(qiáng)度下降和氫脆;催化劑在再生、激活時(shí)容易發(fā)生爆燃;由于加氫過(guò)程中產(chǎn)生的氫氣及其它不完全的雜質(zhì),使其在加氫過(guò)程中容易引起火災(zāi)、爆炸等事故[3]。有人在250 psi(1.7 MPa)的反應(yīng)壓力下,利用克拉布特雷(Crabtree)催化劑,對(duì)烯烴的均相催化加氫反應(yīng)進(jìn)行了研究。這種方法可以精確地控制氫氣的含量,文獻(xiàn)所提及的所有底物在93s的停留時(shí)間內(nèi)均能達(dá)到定量轉(zhuǎn)化。
 
  04   重氮化工
 
  藝胺與亞硝酸在較低的溫度下發(fā)生反應(yīng),從而形成重氮化合物,其危害特征是:重氮化合物在較高的溫度下,尤其是含硝基團(tuán)的重氮化合物,在常溫下也會(huì)發(fā)生裂解。部分重氮化合物在干燥條件下具有較高的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性,在加熱或摩擦、撞擊作用下會(huì)產(chǎn)生裂變,甚至產(chǎn)生爆炸。亞硝酸鈉是一種在175°C左右就會(huì)分解的無(wú)機(jī)氧化物,它和有機(jī)物質(zhì)反應(yīng)會(huì)引起火災(zāi)和爆炸[4]。反應(yīng)物存在易燃、易爆等危險(xiǎn)。本項(xiàng)目提出一種三元連續(xù)流動(dòng)的重氮化過(guò)程,既能避免重氮鹽-胺偶合副反應(yīng)的產(chǎn)生,又能有效地抑制并聯(lián)副反應(yīng)中的酯基水解,是一種可供參考的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)技術(shù)。
 
  05   光氣及光氣化工藝
 
  光氣及光氣化過(guò)程中,包括了光氣的生產(chǎn)工藝和由光氣生產(chǎn)光氣化產(chǎn)物的工藝路線。該過(guò)程的危害特征是:光氣是一種毒性很強(qiáng)的氣體,在儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過(guò)程中,一旦發(fā)生泄漏,就會(huì)導(dǎo)致大范圍的污染和中毒事故。有爆炸危險(xiǎn)的反應(yīng)介質(zhì);氯化氫是一種腐蝕性很強(qiáng)的副產(chǎn)物,在生產(chǎn)過(guò)程中極易引起設(shè)備或管道的泄漏,從而導(dǎo)致工作人員中毒。這種方法可以在現(xiàn)場(chǎng)根據(jù)需求來(lái)生產(chǎn)光氣,解決了光氣的儲(chǔ)存和運(yùn)輸問(wèn)題[5]。與此同時(shí),用于反應(yīng)的硅基表面有一層氧化膜,能夠抵抗腐蝕性氣體(生成的HCl)的腐蝕,起到了保護(hù)作用。在此反應(yīng)器內(nèi),氯和環(huán)己胺得到了充分的轉(zhuǎn)化。這一技術(shù)能夠保證光氣和光氣化過(guò)程的安全性。
 
  06   氯化工藝
 
  氯化反應(yīng)指的是將氯原子引入到化合物分子中的反應(yīng),含有氯化反應(yīng)的工藝被稱為氯化工藝,主要有氯化取代、加成氯化、氧氯化等。這種方法的危害特征是:
 
  (1)氯化反應(yīng)是一個(gè)放熱的過(guò)程,特別是在高溫條件下,反應(yīng)更加激烈、快速、放熱更多;
 
  (2)大部分使用的原材料都是易燃和易爆的;
 
  (3)通常使用的氯化劑中,氯是一種毒性很大、氧化能力很強(qiáng)、貯存壓力很大的化學(xué)物質(zhì),大部分的氯化法都是以液氯為原料,首先蒸發(fā)后進(jìn)行氯化,一旦泄露,就會(huì)有很大的危險(xiǎn);
 
  (4)氯氣中含有氧氣和三氯化氮等雜質(zhì),在使用時(shí)極易造成危害,尤其三氯化氮積聚后,極有可能引起爆炸;
 
  (5)所產(chǎn)生的氯化氫氣在水中具有很強(qiáng)的腐蝕性;
 
  (6)含氯反應(yīng)后的廢氣有可能生成易燃的混合氣體[6]。有學(xué)者采用30%的鹽酸作氯化劑,取代對(duì)環(huán)境無(wú)害的二氯亞砜,三氯化磷,五氯化磷,使用對(duì)環(huán)境無(wú)害的氯化劑,使用連續(xù)流動(dòng)式反應(yīng)器,在高溫高壓下,將正丁醇,如烷基醇,在15分鐘內(nèi),反應(yīng)的產(chǎn)率為85%-87%。
 
  總之,盡管流動(dòng)化學(xué)在過(guò)去的數(shù)十年里得到了很大的發(fā)展,但是在制藥工業(yè)中,仍然是以間斷或半間斷的方式進(jìn)行的。隨著我國(guó)制藥和化工安全需求的提高和綠色化學(xué)的推廣,具有連續(xù)化、自動(dòng)化和智能化特點(diǎn)的流動(dòng)化學(xué)技術(shù)必將是制藥和化工的發(fā)展趨勢(shì)[7]。
 
  歐世盛科技推出的微反應(yīng)加氫平臺(tái)具有更高的效率和選擇性。微通道反應(yīng)器可以很容易地用于放大反應(yīng),放大效應(yīng)較小。在催化劑開(kāi)發(fā)方面,微通道反應(yīng)器的進(jìn)一步發(fā)展將滿足更好的選擇性和更高的周轉(zhuǎn)次數(shù)以及提高穩(wěn)定性的需要。
 
  參考文獻(xiàn)
 
  [1]孫麗梅,李林虎,徐寧.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)合成三乙膦酸鋁[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2021,20(05):16-18.
 
  [2]陳家寶,陳建軍,熊霜雨,王周玉,宋巧,錢(qián)珊.連續(xù)流微通道技術(shù)合成黃酮類天然產(chǎn)物[J].化學(xué)通報(bào),2021,84(09):964-970,980.
 
  [3]舒鑫琳,徐登鉛,顧海寧.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在2,4-二氯氟苯的硝化中的應(yīng)用[J].廣 州 化工,2021,49(14):73-75.
 
  [4]王昱翰,沈沖,蘇遠(yuǎn)海.光化學(xué)微反應(yīng)技術(shù)的基礎(chǔ)及研究進(jìn)展[J].化工進(jìn)展,2021,40(09):4749-4761.
 
  [5]俞航偉,趙金陽(yáng),周朋成,余志群.連續(xù)流硝化反應(yīng)技術(shù)研究進(jìn)展[J].浙江化工,2020,51(11):26-31.
 
  [6]程蕩,陳芬兒.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].化工進(jìn)展,2019,38(01):556-575.
 
  [7]程廣業(yè),連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)在藥物分子合成中的應(yīng)用研究.中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù),工業(yè)A.

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